包括生物制藥在內(nèi)的注射劑藥物（非腸道藥物）通常使用玻璃瓶作為主要容器。腸胃外產(chǎn)品中可見顆粒的存在可能會(huì)給患者帶來(lái)安全隱患[1]。腸胃外產(chǎn)品召回的原因之一是存在可見顆粒[2]。藥品制造商負(fù)責(zé)確保裝量玻璃瓶適用于其產(chǎn)品和工藝。玻璃用作醫(yī)藥產(chǎn)品容器的基礎(chǔ)是具有化學(xué)惰性、物理和尺寸穩(wěn)定性以及優(yōu)異的透明度。藥品及玻璃容器不應(yīng)與內(nèi)容藥物發(fā)生物理或化學(xué)作用[3]。

然而，玻璃不是惰性的，它可以被不同的溶液介質(zhì)[4-6]侵蝕。其性能受玻璃管制成的小瓶的制造工藝的影響[7]。2010年9月，安進(jìn)（Amgen）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通知衛(wèi)生保健專業(yè)人士，為了預(yù)防起見，召回了一些Epogen和Procrit（Epoetin alfa）小瓶，因?yàn)檫@些小瓶可能含有幾乎看不見的極薄玻璃片（薄片）[8]。

在非腸道產(chǎn)品的生命周期中，玻璃容器的內(nèi)表面受到各種應(yīng)力，包括化學(xué)應(yīng)力、熱應(yīng)力和機(jī)械應(yīng)力，這些應(yīng)力可能導(dǎo)致玻璃容器產(chǎn)生各種不同尺寸、形狀和形態(tài)的玻璃顆粒。在Wen[9]等人的研究中，他們根據(jù)玻璃顆粒的物理和化學(xué)特性將顆粒分為三類：玻璃碎片、玻璃薄片和硅膠。

注射劑中不同類型的玻璃顆粒來(lái)源

玻璃碎片是由于機(jī)械力而從玻璃容器上脫落的固體玻璃碎片。它們通常在三維上很厚，具有不規(guī)則的輪廓，并且在觀察時(shí)以稀疏的數(shù)量存在（例如，每個(gè)容器1或2個(gè)），并且由罕見的機(jī)械事件引起。機(jī)械力可能來(lái)自運(yùn)輸過程中的震動(dòng)，也可能來(lái)自瓶塞的加蓋和摘帽。在運(yùn)輸過程中發(fā)生晃動(dòng)的情況下，受影響的部位通常位于藥瓶肩部區(qū)域。

玻璃薄片，通常非常薄、易碎、反光，在觀察時(shí)存在相對(duì)豐富（每個(gè)容器多片），長(zhǎng)度和寬度多分散。玻璃薄片通常是由玻璃表面的損壞引起，它們是從玻璃容器的內(nèi)表面剝離的薄玻璃板，分層是由于化學(xué)或機(jī)械應(yīng)力削弱了玻璃網(wǎng)絡(luò)而發(fā)生。

硅膠顆粒通常是無(wú)定形的，呈半透明至白色，觀察時(shí)大量存在（每個(gè)容器多個(gè)），在高溫下儲(chǔ)存時(shí)可能會(huì)溶解。它們是無(wú)定形沉淀或硅酸聚集體，這是由于玻璃瓶在不利條件下（例如，中性至堿性pH溶液并儲(chǔ)存更長(zhǎng)時(shí)間）發(fā)生了玻璃溶解[10]。

YH-FIPS流式動(dòng)態(tài)圖像法粒度儀檢測(cè)注射劑中的玻璃顆粒

玻璃瓶已被用作包括生物制藥在內(nèi)的非腸道藥物的主要容器，不同類型的玻璃相關(guān)顆粒，雖然形成的可能性較低，但仍然可能會(huì)被意外引入至非腸道藥物甚至人體中。對(duì)這些玻璃相關(guān)顆粒的正確分類和研究可能有助于了解它們的形成，改善制備工藝的控制，減少藥物制劑中的玻璃相關(guān)顆粒，并向患者提供安全的非腸道藥物。

采用視覺方法對(duì)注射劑 中的玻璃顆粒進(jìn)行篩查存在一定的局限性，胤煌科技（YinHuang Technology）推出的YH-FIPS流式動(dòng)態(tài)圖像法粒度儀具有算法輕松識(shí)別注射劑中的玻璃顆粒。

圖1：YH-FIPS系列流式動(dòng)態(tài)圖像法粒度儀

技術(shù)優(yōu)勢(shì)：

√ 寬廣的檢測(cè)范圍（0.2 μm-3 mm）、檢測(cè)濃度可高達(dá)1*10⁷個(gè)/mL；

√ 專業(yè)遠(yuǎn)心變倍鏡頭，兼容不同類型粒子測(cè)試，杜絕形貌畸變；

√ 引入FIPS超分辨算法及AI智能算法等多種算法，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性；

√ 數(shù)據(jù)同時(shí)給出粒子形貌、尺寸分布等信息，以達(dá)到最“真"統(tǒng)計(jì)；

√ 符合21 CFR part 11及GMP對(duì)數(shù)據(jù)完整性的要求。

圖2：使用YH-FIPS系列流式動(dòng)態(tài)圖像法粒度儀對(duì)某注射劑進(jìn)行檢測(cè)得到的玻璃顆粒的部分圖片，玻璃顆粒的典型圖像特征是具有一定的透明度與光澤。

胤煌科技(YinHuang Technology)是一家專注于為醫(yī)藥、半導(dǎo)體及化工材料等行業(yè)提供檢測(cè)分析設(shè)備及技術(shù)服務(wù)的高科技公司，致力于為客戶提供全面、準(zhǔn)確的檢測(cè)分析和解決方案。主營(yíng)產(chǎn)品包括不溶性微粒分析儀，可見異物檢查分析儀，原液粒度及Zeta電位分析儀，CHDF高精度納米粒度儀，高分辨納米粒度儀，溶液顏色測(cè)定儀，澄清度測(cè)定儀等，公司自主研發(fā)的YH-MIP系列顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀、YH-FIPS系列流式動(dòng)態(tài)圖像法粒度儀，YH-FIPS系列微流成像顆粒分析儀已經(jīng)在生物醫(yī)藥、半導(dǎo)體及材料化工領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用.

[1]. Doessegger, L.; Mahler, H. C.; Szczesny P. The potential clinical relevance of visible particles in parenteral drugs. J Pharm. Sci. 2012, 101 (8), 2635–2644.

[2]. Shabushnig, J. G. Visual inspection—more than separating good from bad. Seminar of the New

England Chapter of the Parenteral Drug Association, Lexington, MA, February 9, 2005.

[3]. Chapter 3.2.1 Glass Containers for Pharmaceutical Use. European Pharmacopoeia, 7th ed.; p 363.

4. Brown, J. B.; Watts, A. S. Some studies on reactions between glasses and phosphate solutions. J. Amer. Ceram. Soc. 1937, 20 (1-12), 245–250.

[5]. Dimbleby, V. Glass for pharmaceutical purposes. J. Pharm. Pharmacol. 1953, 5 (1), 969 –989.

[6]. Bacon, F. R.; Raggon, F. C. Promotion of attack on glass and silica by citrate and other anions in

neutral solution. J. Am. Chem. Soc. 1952, 42 (4), 199 –205.

[7]. Ennis, R. D.; Pritchard, R.; Nakamura, C. Glass vials for small volume parenterals: influence of drug and manufacturing processes on glass delamination. Pharm. Technol. Conf. 2001, 6 (3), 393– 405.

[8]. Epogen and Procrit (epoetin alfa): Recall—Particulate Matter in Vials, September 4, 2010; U.S. Food and Drug Administration, Safety Information and Adverse Event Reporting Program.

[9].Guiyang Li, Shawn Cao, Nancy Jiao.Classification of Glass Particles in Parenteral Product Vials by Visual, Microscopic, and Spectroscopic Methods.FDA.J. Pharm. Sci and.Technol.2014, 68, 236-372

[10]. Hair, A.; Li, G.; Thirumangalathu, R.; Piedmonte,D.; Nashed-Samuel, Y.; Karamujic, L.; Dharma-varam, V.; Wen, Z. Q.; Fujimori, K.; Jing, W.; Sethuraman, A.; Swift, R.; Ratnaswamy, G. Implication of silica dissolution in neutral pH formulation. J. Pharm. Sci. Submitted.